Оптимизация анальгетической терапии в паллиативной онкологии. Клинические и фармакоэкономические аспекты применения гидразина сульфата (СЕГИДРИНА)

Палехов А.В., Введенская Е.С.,  Койчуев А.А., Гулиева Л.А., Шаллаева Е.И.

Журнал «Паллиативная медицина и реабилитация» № 2, 2019

В последние годы в России, как и во всем мире, растет онкологическая заболеваемость. Злокачественные новообразования (ЗНО) являются одной из основных причин смерти населения. Так, по данным статистики, в 2017 г. в нашей стране от ЗНО умерли 289 000 человек. Несмотря на предпринимаемые меры, были выявлены в запущенной стадии (IV) в 2017г. 20,2% ЗНО [9].

Тяжесть состояния инкурабельных онкологических пациентов обусловлена многочисленностью и поливалентностью проявлений патологического процесса, а в ряде случаев и последствиями агрессивных методов лечения, в связи с чем показано одновременное применение различных групп лекарственных средств, оказывающих влияние на различные патологические факторы. Отсюда следует, что значимой проблемой в терапии онкологических пациентов и, особенно, при оказании им паллиативной медицинской помощи (ПМП) является вынужденная полипрагмазия и, соответственно, появление проблем взаимодействия и совместимости лекарственных препаратов.

По данным различных авторов, одно из лидирующих мест в списке тягостных симптомов, которыми страдают пациенты с диагнозом ЗНО, занимает хронический болевой синдром (ХБС), наивысшая интенсивность и распространённость которого отмечается при генерализации процесса [4, 14, 15, 18-20].

Так, результаты проведенного в России в 2018 г. первого эпидемиологического исследования потребности онкологических пациентов в ПМП показали, что ХБС, вне зависимости от его интенсивности, встречался у 71,00% респондентов. При этом, по оценке врачей, на умеренную и сильную боль, требующую назначения опиоидных анальгетиков (ОА), жаловались 50,91% (32,51% и 18,4% соответственно) опрошенных пациентов, подавляющее большинство из которых нуждалось в длительном применении этих лекарственных препаратов [4].

С целью повышения качества анальгетической терапии в последние несколько лет Минздравом России внесены многочисленные изменения в нормативные акты в сфере использования сильнодействующих наркотических и психотропных лекарственных средств, что сегодня дает возможность врачам избавлять пациентов от страданий и своевременно назначать опиоидные препараты, соответствующие интенсивности боли. Важно отметить, что при этом, как правило, увеличивается период применения этих лекарственных средств.

Кроме того, развитие специальных методов лечения позволило значительно увеличить продолжительность жизни онкологических пациентов, что в свою очередь также может способствовать продлению периода использования ОА. Таким образом, в настоящее время, всё более значимой становится проблема роста анальгетических доз наркотических средств (НС), связанная с ростом опиоидной толерантности¹, обусловленной длительным применением этих препаратов. Рост анальгетических доз, в свою очередь, увеличивает риск развития нежелательных побочных эффектов, снижая тем самым качество обезболивания [13, 16, 17, 21].

На рисунке отчётливо видно, что по данным проведенных исследований, повышение доз ОА, отражённое в эквивалентных дозах стандарта сравнения морфина, приводит к многократному увеличению нежелательных побочных эффектов (рис.1). Таким образом, поиск путей, препятствующих росту эффективных доз НС и, особенно, при их длительном применении, сегодня становится одним из важнейших направлений повышения качества анальгетической терапии.

Ещё в 2004 г. основоположником российской школы анальгетической терапии профессором Н.А.Осиповой с соавторами были созданы методические указания, ставшие впоследствии основой для издания всех руководств, посвящённых указанной тематике, в которых отражался один из основных принципов клинического применения НС: «Монотерапия наркотиками любых болевых синдромов (в том числе самых сильных) нецелесообразна. В целях повышения эффективности и безопасности обезболивания наркотик следует сочетать с ненаркотическими анальгетическими и адъювантными компонентами, избираемыми в соответствии с патогенезом конкретного болевого синдрома» [3].

Необходимость комбинации НС со вспомогательными (адъювантными) анальгетиками для потенцирования обезболивающего эффекта и целенаправленного воздействия на различные механизмы развития хронической боли не вызывает сомнения, но указанная тактика, в свою очередь, может приводить к вынужденной полипрагмазии. Следовательно, с целью повышения эффективности проводимой терапии необходимо искать способы снижения скорости развития опиоидной толерантности, избегая при этом вынужденной полипрагмазии.

В настоящее время имеется ряд исследований, которые показывают эффективность включения в схему терапии пациентов с распространенными формами ЗНО гидразина сульфата (Сегидрина), что способствует решению вышеуказанных проблем.

Не останавливаясь на механизмах действия этого препарата, отражённых как в инструкции по применению², так и в работах различных авторов [2, 5, 10-12], необходимо отметить, что гидразина сульфат (ГС) относится к фармакологической группе противоопухолевых средств, но нас, как и других исследователей, интересовала способность этого оригинального препарата оказывать выраженное симптоматическое действие.

Ряд авторов изучали влияние ГС на качество жизни онкологических пациентов, которым в связи с прекращением всех видов радикального лечения было показано только проведение ПМП. Как показали результаты проведенных исследований, применение ГС приводит к следующим терапевтическим эффектам:
– снижение интенсивности боли;
– уменьшение чувства слабости;
– уменьшение явлений дыхательной недостаточности (одышки, кашля);
– уменьшение лихорадки;
– улучшение аппетита, повышение двигательной активности;
– улучшение общего самочувствия, повышение настроения [2, 5, 10-12].

Крайне важно, что, в соответствии с инструкцией, ГС применяется при местнораспространенных и диссеминированных формах ЗНО, в том числе у пациентов с цитопениями, обусловленными химио– и лучевой терапией, а также и при желтухе, в том числе и обтурационной, вызванной метастазами в печень (для улучшения самочувствия пациента).
Учитывая поливалентность воздействия ГС на различные звенья патологических процессов и хорошую лекарственную совместимость, данный препарат достаточно часто включался нами в схемы паллиативной терапии инкурабельных онкологических пациентов.

Как показали результаты ранее проведенного нами исследования, отмечается чёткая взаимосвязь между применением ГС у инкурабельных онкологических пациентов и снижением интенсивности боли, что позволяет уменьшить дозы, а, в ряде случаев, отменить применяемые ОА [6].

В данное исследование были включены 63 онкологических пациента IV клинической группы с ХБС (интенсивность боли по ВАШ³ от 4 до 7 баллов), которым было показано проведение только симптоматической терапии. До начала исследования пациенты были рандомизированы в две группы: 1-я группа, исследуемая, в схему паллиативной терапии был включен ГС (31 пациент); 2-я группа, контрольная⁴ – проводилась паллиативная терапия без ГС (32 пациента). Оценка интенсивности боли и коррекция анальгетической терапии в обеих группах проводилась каждые 10 суток (и кроме того, при дополнительных жалобах пациента на повышение интенсивности боли – в момент обращения).

Интенсивность болевого синдрома и динамика изменения доз ОА существенно различались у пациентов первой и второй групп. В начале исследования интенсивность ХБС в обеих группах соответствовала градации «умеренная боль», и средняя суточная доза трамадола на фоне рациональной неопиоидной анальгетической терапии в сочетании с симптоматическими средствами составляла 263,5 ± 4,7 мг/сут.

В 1-й группе к концу исследования (через 3 мес.) у 45,2% пациентов интенсивность боли снизилась, и соответственно уменьшилась доза трамадола, в том числе у 19,4% пациентов уже через месяц использования ГС болевой синдром уменьшился до градации «слабая боль», и трамадол был отменен.

В группе контроля (2-я группа) у всех пациентов отмечался рост доз трамадола и повышалась потребность в адъювантной терапии. В связи с недостаточной эффективностью трамадола более трети пациентов (38,1%) данной группы были переведены на терапию сильными (наркотическими) опиоидами.

Таким образом, можно сделать заключение о том, что у пациентов, получавших ГС, снижение доз ОА и, соответственно, скорости роста опиоидной толерантности, наблюдалось в целом в 83,3% случаев: ни одному пациенту не были назначены НС (в то время как 38,1% пациентов контрольной группы были переведены на сильные опиоиды), и у 45,2% была снижена доза трамадола, или препарат был отменен.

Кроме того, у всех пациентов в той или иной степени уменьшилась другая патологическая симптоматика, требующая дополнительной терапии, что позволило минимизировать уровень вынужденной полипрагмазии. Необходимо отметить, что общая слабость уменьшилась в 58,0% случаев, в 64,5% случаев отмечалось улучшение психоэмоционального состояния. На фоне приема ГС было отмечено снижение потребности в симптоматических средствах в 85,0 % случаев [6].

Полученные данные коррелируют с результатами открытого рандомизированного исследования применения ГС у пациентов с генерализованными формами ЗНО, получавших опиоидные анальгетики, проведенного в России в 2017 году на двух клинических базах⁵ [1].

При оценке изменения интенсивности боли (ИБ)⁶ у пациентов на фоне приема ГС авторами этого исследования было выявлено, что через 28 дней терапии ИБ снизилась с 58,08±10,82% (средний показатель ИБ до терапии ГС) до 48,25±12,24% (р<0,05) у 70,0% пациентов. Полученный результат, с учетом особенностей исследуемого контингента пациентов, расценивается авторами как хороший. Анализ показал, что в целом имело место достоверное снижение ИБ через 28, 42 и 70 дней после начала терапии. Среди пациентов, отметивших снижение ИБ, у 25,0% ИБ по НОШ уменьшилась на 20,0% и более, а у 13,0% пациентов – на 30,0% и более. Авторы делают заключение о том, что около половины пациентов, принимавших ГС, к концу исследования снизили дозу трамадола, при этом 25,0% уменьшили его прием в 2 раза, а 12,0% полностью прекратили применение [1].

Таким образом, анализируя результаты двух представленных вашему вниманию исследований, можно сделать выводы о том, что применение ГС при умеренной и начальных стадиях сильной хронической боли (4-7 баллов по ВАШ) позволяет не только в 70,0-80,0% случаев предотвратить рост опиоидной толерантности (значительно возросший в контрольной группе), но и уменьшить интенсивность ХБС у онкологических пациентов в среднем на 2 балла по ВАШ на фоне снижения потребности в адъювантных и симптоматических средствах у 85,0% пациентов.

Анализируя фармакоэкономические аспекты применения ГС у онкологических пациентов, авторы пришли к выводу, что в данном контексте изучению подлежат следующие параметры:
– экономия средств за счет отказа от назначения НС (в отличие от группы контроля), обусловленного снижением/предотвращением роста опиоидной толерантности на фоне применения ГС;
– экономия средств за счет снижения суточных доз уже применяемых пациентами ОА;
– снижение стоимости терапии, связанное с уменьшением применения адъювантных и симптоматических средств.

При анализе снижения стоимости терапии за счёт уменьшения применения адъювантных и симптоматических средств необходимо учитывать, что диапазон применяемых препаратов достаточно велик, как по номенклатуре (антиконвульсанты, антидепрессанты, центральные миорелаксанты, слабительные, противорвотные и целый ряд других препаратов), так и по используемым дозировкам и, соответственно, разброс цен, определяющих снижение данного параметра затрат, крайне вариабелен.

Поэтому для проведения оценки снижения стоимости терапии за счет уменьшения использования симптоматических средств на фоне приема ГС требуется в дальнейшем детальное изучение спектра и доз, применяемых симптоматических лекарственных препаратов, как до начала, так и на фоне применения ГС.

Расчёт снижения стоимости терапии, связанного с непосредственным уменьшением доз ОА на этапе применения трамадола, проводится исходя из результатов, приведенных выше исследований (снижение дозы трамадола в 2 раза у 25,0% пациентов и прекращение его приема у 12,0% [1] и у 19,0% пациентов [1, 6]).

В настоящее время наиболее актуален анализ уменьшения затрат на терапию, обусловленного замедлением роста опиоидной толерантности. Если ранее мы могли сравнивать затраты на терапию, сопоставляя между собой стоимость различных лекарственных форм наркотических средств [7], но при этом не имея узаконенных нормативов для расчёта кратности применения каждой формы, то на сегодняшний день порядок этого расчёта определяется регламентирующими документами Минздрава РФ.

Приказом Минздрава РФ, определяющим расчет потребности в наркотических лекарственных средствах, указано, что неинвазивные пролонгированные лекарственные формы должны составлять не менее 75%⁷ от общей потребности в НС, применяемых онкологическими пациентами [8]. Таким образом, для длительной терапии должны использоваться именно пролонгированные лекарственные формы НС. Кроме того, определены конкретные препараты, рекомендуемые для применения, и соотношение их дозировок между собой.

Основываясь на утверждённой приказом Минздрава РФ методике, мы провели расчет стоимости месячной терапии каждым из определённых приказом НС (ТТС с фентанилом и таблеток продлённого действия – морфина сульфата, оксикодона/налоксона) и сравнили полученные результаты со стоимостью месячной терапии трамадолом в комбинации с ГС.

Исходя из средневзвешенной цены⁸ одной упаковки (таблетки 60 мг № 50) ГС, равной 3404 руб., и среднемесячного курса использования ГС из расчёта 1,5 упаковки⁹, средняя цена такого курса составит 5100 рублей. При средневзвешенной цене¹⁰ упаковки трамадола (таблетки 100 мг № 20), равной 150 руб., стоимость месячного курса трамадолом (в максимальной дозе 400 мг/сут.) из расчёта 6 упаковок в месяц, составит 900 руб.

Таким образом, стоимость месячного курса терапии трамадолом в максимальной дозе в комбинации с ГС составит 6000 рублей.

В то же время, исходя из официальных рекомендаций и собственного опыта, перевод пациента на наркотические анальгетики в дозе, которая, при росте ИБ должна превысить анальгетический эффект максимальной дозы трамадола, составит следующую минимальную потребность:
– ТТС с фентанилом – в начале месяца 25 мкг/час, во второй половине месяца 50 мкг/час. В сумме это составит одну упаковку ТТС с фентанилом 25 мкг/час (5 пластырей) и одну упаковку ТТС с фентанилом 50 мкг/час (5 пластырей);
– морфина сульфат, таблетки пролонгированного действия – в начале месяца 60 мг/сут. во второй половине месяца 120 мг/сут. Итого, две упаковки, табл. 30 мг. № 20 и одна упаковка, табл. 60 мг № 20;
– оксикодон+налоксон, таблетки пролонгированного действия – в начале месяца 40/20 мг/сут. во второй половине месяца 80/40 мг/сут. Итого, две упаковки, табл. 20/10 мг № 20 и одна упаковка, табл. 40/20 мг № 20 (таблица).

Таблица

Так, в Ставропольском крае ГС (наряду с неинвазивными пролонгированными лекарственными формами ОА) включен в перечень препаратов льготного лекарственного обеспечения онкологических пациентов за счёт краевых финансовых средств.

Собственный опыт применения ГС указывает на то, что оптимальные результаты его использования отмечаются у пациентов, ведущих умеренно активный образ жизни и, следовательно, целесообразно более раннее начало его назначения. Мы не ставили перед собой задачи выяснения механизмов действия ГС, которые обусловливают его терапевтические эффекты. Учитывая, что эти механизмы могут быть связаны не только с улучшением параметров гомеостаза, влияющих на самочувствие пациента, но и, возможно, с замедлением роста опухоли, целесообразно проведение исследований по применению ГС в сочетании с современными препаратами, используемыми для специализированной терапии в онкологии.