Сегидрин, как препарат сопроводительной терапии для повышения качества жизни и уменьшения хронического болевого синдрома у онкологических пациентов паллиативного профиля

Обоснование. Онкологические пациенты в стадии генерализации опухолевого процесса нуждаются в сопроводительной
терапии, которая наряду с повышением качества жизни способствует уменьшению болевого синдрома. Этими важными для
паллиативной терапии качествами обладает отечественный препарат гидразина сульфат (ГС), который применяется в нашей
стране более 20 лет.
Цель исследования. Изучение влияния длительного применения ГС (Сегидрин) на качество жизни, выраженность болевого
синдрома и потребность в опиоидных анальгетиках онкологических пациентов, получающих паллиативную помощь.
Методы. Исследование проводилось в двух исследовательских центрах, в нем приняли участие 60 пациентов со
злокачественными новообразованиями (3–4-й стадий) с наличием болевого синдрома. ГС назначался в дозе 120–180
мг/сут. Первый курс длился 28 дней, затем следовал перерыв в 14 дней, и в течение 28 дней проводился второй курс
терапии.
Результаты. Установлено, что курсовое использование ГС способствует повышению эффективности обезболивающей терапии
для онкологических паллиативных пациентов, а также снижает потребность 51% пациентов в трамадоле на определенном
этапе, улучшает отдельные показатели качества жизни, что подтверждается положительными оценками удовлетворенности
лечением 72% пациентов.
Заключение. Наилучшие результаты при использовании АГ (Сегидрина) отмечены у пациентов, получавших небольшие дозы
опиоидов и ведущих относительно активный образ жизни.
Ключевые слова: злокачественные новообразования, гидразина сульфат, Сегидрин, болевой синдром, качество жизни 

Background. At the stage of generalization of the tumor process, oncological patients need accompanying therapy, which, along with
improving the quality of life, helps to reduce pain. These qualities, important for palliative therapy, are possessed by the domestic preparation
hydrazine sulfate (HS), which has been used in our country for more than 20 years.
Objective. Evaluation of the effect of long-term use of HS (Sehydrin) on the quality of life, severity of pain and the need for opioid analgesics
for cancer patients receiving palliative care.
Methods. The study was conducted in two research centers, and included 60 patients with malignant neoplasms (stage 3-4) with the
presence of pain. HS was administered at a dose of 120-180 mg/day. The first course lasted for 28 days, followed by a break of 14 days,
and the the second course of therapy was carried out for 28 days.
Results. It has been established that the course treatment with HS contributes to increasing the effectiveness of anesthetic therapy for
oncological palliative patients, and also at a certain stage reduces the need for tramadol in 51% of patients, improves certain indicators
of quality of life, which is confirmed by positive evaluations of treatment satisfaction in 72% of patients.
Conclusion. The best results with the use of HS (Sehydrin) were observed in patients who received small doses of opioids and lead a
relatively active lifestyle.
Key words: malignant neoplasms, hydrazine sulfate, Sehydrin, pain syndrome, quality of life 

Г. Р. Абузарова, Г. С. Алексеева, Р. Р. Сарманаева, С. Е. Лапина

ФАРМАТЕКА № 12, 2018, с. 49-54

Об авторах

Абузарова Гузаль Рафаиловна — д.м.н., руководитель центра паллиативной помощи онкологическим больным МНИОИ им П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии » Минздрава России  125834 Москва, 2-й Боткинский пр-д, д. 3

Алексеева Галина Сергеевна — д.м.н., заместитель генерального директора по лечебной работе ФГБУ «НМИЦ радиологии » Минздрава России

Сарманаева Регина Рашитовна,  врач онколог центра паллиативной помощи онкологическим больным; МНИОИ им П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии » Минздрава России  125834 Москва, 2-й Боткинский пр-д, д. 3

Лапина Светлана Евгеньевна  врач-невролог центра паллиативной помощи онкологическим больным; МНИОИ им П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии » Минздрава России  125834 Москва, 2-й Боткинский пр-д, д. 3

Полный текст статьи

Введение

В клинической практике каждого онколога есть пациенты с генерализованными процессами, которым мы вынуждены отказать в дальнейшем противоопухолевом лечении, из-за его неэффективности. Однако многие пациенты настаивают на продолжении терапии, и хотят продолжать борьбу с болезнью, несмотря на распространенность опухоли и ее резистентность к лечению. Эти люди предпочитают продолжать противоопухолевую терапию, как можно дольше, в этом они видят принцип — “жить до конца жизни”. В нашем арсенале немного препаратов, которые мы можем использовать для улучшения качества жизни паллиативных пациентов с неоперабельными прогрессирующими формами местных и диссеминированных форм злокачественных новообразований (ЗНО). Одним из них является гидразина сульфат или Сегидрин, который применяется в клинической практике с 1994 года, зарегистрирован для лечения пациентов с распространенными формами ЗНО легких, первичных опухолей головного мозга (глиобластомы, астроцитомы и т.п.), нейробластомы, лимфогранулемы, лимфосаркомы, рака желудка и других органов желудочно-кишечного тракта, а также при десмоидах мягких тканей с инфильтративным ростом и опухолях других локализаций, при химиоиндуцированной и постлучевой цитопении.

По данным предшествующих исследований доказано, что гидразина сульфат (Hydrazini sulfatum) – торговое наименование — Сегидрин способен подавлять рост опухолей и ингибировать моноаминооксидазную активность [1, 2, 3]. Он снижает проницаемость мембран клеток и биомембран субклеточных структур, является ингибитором метаболизма ксенобиотиков и применяется в виде пероральных таблеток для симптоматического лечения при распространенных опухолевых процессах [4, 5, 6]. Препарат не обладает миелодепрессивными и другими побочными действиями, характерными для многих других противоопухолевых препаратов.

Эти и некоторые другие его свойства приводят к тому, что он повышает качество жизни, дневную активность онкологических больных, уменьшает выраженность болевого синдрома [4, 7, 8, 9].

Поскольку в настоящее время имеются отдельные разрозненные сведения о влиянии гидразина сульфата на интенсивность боли у пациентов, получающих опиоидные анальгетики, целью нашего исследования было выяснить, насколько отечественный противоопухолевый препарат гидразина сульфат — Сегидрин способен влиять на обезболивание у паллиативных онкологических пациентов. С этой целью было выполнено открытое многоцентровое рандомизированное исследование в виде научно-исследовательской работы: «Опыт применения лекарственного средства Сегидрин у онкологических пациентов, получающих опиоидные анальгетики». Целью исследования было изучить влияние длительного применения лекарственного препарата Сегидрин в дозе 120 — 180 мг в день течение двух циклов (по 28 дней каждый) на качество жизни, выраженность болевого синдрома и потребность в опиоидных анальгетиках онкологических пациентов, получающих паллиативную помощь. Для реализации этой цели мы поставили следующие основные задачи:

  • оценить влияние курсового применения препарата Сегидрин на интенсивность болевого синдрома у онкологических пациентов, посредством оценки динамики интенсивности боли (ИБ) по нумерологической оценочной шкале (НОШ), оценить клинический (анальгетический) ответ на курсовое лечение препаратом и ежедневную потребность пациента в анальгетиках;
  • оценить влияние препарата Сегидрин на качество жизни пациентов, оцениваемое посредством модифицированного опросника SF-36, Лидского опросника для оценки сна и шкалы депрессии Бека;
  • оценить удовлетворенность от терапии пациентами на этапах исследования.

Материалы и методы

Гидразина сульфат назначался в дозе 120 мг/сут. (1 таблетка дважды в день) пациентам с дефицитом веса, пациенты с нормальной массой тела принимали Сегидрин в дозе 180 мг/сут (1 таблетка трижды в день). 28 дней длился первый курс, затем следовал перерыв 14 дней и 28 дней длился второй курс терапии.

Согласно протоколу, расписание визитов было следующим:

  • Визит 0 – скрининг;
  • Визит 1 — рандомизация, начало терапии;
  • Визит 2 через 14 дней (3 неделя) от начала терапии;
  • Визит 3 через 28 дней  (5 неделя) от начала терапии.

Перерыв 14 дней (2 недели).

  • Визит 4 через 42 дня  (7 недель) от начала терапии;
  • Визит 5 через 56 дней (9 недель) от начала терапии;
  • Визит 6 через 70 дней (11 недель) от начала терапии.

Исследование проводилось в 2-х исследовательских центрах, где приняло участие 60 пациентов, полностью закончили исследование 57 пациентов, 3 пациента вышли из исследования по собственному желанию из-за прогрессирования опухолевого процесса и/или невозможности перорального приема препарата (переход на парентеральные формы обезболивающих средств).

Исследуемая популяция состояла из онкологических пациентов с ЗНО различных локализаций, которые были включены согласно протоколу в одну исследуемую группу. Все пациенты имели ЗНО 3 или 4 стадии, физическая активность составляла 2-3 балла по ECOG, болевой синдром уровня «умеренная боль» и «сильная боль».  Для терапии боли пациенты получали опиоидные анальгетики: трамадол, морфина сульфат, ТТС фентанила, просидол, а также терапию сопровождения: НПВС, адьювантные препараты (прегабалин, мидокалм). Около 40% пациентов имели ЗНО органов пищеварения, 9% — женских половых органов, 6% — мочевыводящих путей, остальные локализации составили от 1- 4%.

Результаты

  1. Оценка влияния курсового применения препарата исследования на интенсивность болевого синдрома.

При оценке изменения интенсивности боли по НОШ от 0 до 100% было выявлено, что на исходном этапе исследования в среднем по группе ИБ оценивалась в пределах 58,08±10,82 , а на 3 визите он составил 48,25 ±12,24, что характеризуется достоверным снижением относительно исходного визита 1 (р < 0,05). Полученный результат можно расценивать, как хороший, с учетом особенностей исследуемого контингента пациентов с ЗНО. Последующий визит 4 (после 14 дневного перерыва в приеме препарата) характеризовался ИБ на уровне 52,08±10,10, которая практически не изменилась спустя 4 недели на визите 6 (52,88±11,54). Приведенные данные позволяют сделать вывод о снижении ИБ на этапах исследования, однако для полноценной оценки динамики интенсивности боли по отдельным этапам был проведен анализ попарного сравнения усредненных показателей НОШ на визитах 3, 4 , 6 относительно исходного значения на визите 1 и между отдельными визитами (табл.1).

Таблица 1. Сравнительная оценка интенсивности боли на этапах терапии
Визиты Разность 95% Доверительный интервал разности p значение*
Визит 3 — Визит 1 -9,83 (-15,07) — (-4,60) 0,000**
Визит 4 — Визит 1 -6,00 (-11,24) — (-0,76) 0,017**
Визит 6 — Визит 1 -5,45 (-10,76) — (-0,15) 0,041
Визит 4 — Визит 3 3,83 (-1,40) — (9,07) 0,233
Визит 6 — Визит 3 4,38 (-0,92) — (9,69) 0,144
Визит 6 — Визит 4 0,55 (-4,76) — (5,85) 0,993

** Значение p и доверительный интервал рассчитаны с учетом поправки Тьюки на множественность сравнений; **значение p<0,05, рассчитанное методом
непараметрического попарного критерия Уилкоксона с поправкой Бонферрони на множественность сравнений.

Анализ показал, что в целом имело место достоверное снижение ИБ на этапах исследования (визиты 3,4,6) относительно исходного визита 1. Наилучший результат отмечен через 28 дней терапии, на визите 3.

В соответствии с общепринятой методикой нами была проведена оценка клинического ответа на курсовое применение препарата на основе изменений показателей НОШ (табл. 2).

Таблица 2.  Эффективность терапии по клиническому ответу у пациентов, n (%)
Параметры изменения показателя НОШ Визит 3 Визит 4 Визит 6
Усиление боли 6 (10%) 6 (10%) 9 (16%)
Стабильный уровень боли 12 (20%) 21 (35%) 18 (32%)
Ослабление боли 42 (70%) 33 (55%) 30 (53%)
менее 20% НОШ 27 (45%) 26 (43%) 21 (37%)
*20%  НОШ и более 15 (25%) 7 (12%) 9 (16%)
**30%  НОШ и более 8 (13%) 2 (3%) 3 (5%)
***50% НОШ и более 0 (0%) 1 (2%) 0 (0%)
Всего пациентов 60 (100%) 60 (100%) 57 (100%)

*Число пациентов, ответивших на лечение; **число пациентов с клинически значимым уменьшением боли; ***число пациентов с высокозначимым
уменьшением боли.

Проведенный одновыборочный тест показал, что доля пациентов (16%), у которых боль усилилась, достоверно отличается от доли пациентов, у которых боль ослабла или не изменилась (84%), p<0.01.

Через 28 дней приема препарата, на визите 3 было выявлено ослабление болевого синдрома у 42 (70%) пациентов (в интервале от 5 до 35% по НОШ), боль усилилась у 6 (10%) пациентов (на 10-15%) и осталась без изменений у 12 (20%) пациентов.

Среди пациентов, отметивших снижение болевого синдрома, было выявлено всего 15 (25%) пациентов, ответивших на лечение (снижение НОШ на 20%) и 8 (13%) пациентов с клинически значимым ответом на лечение (снижение НОШ на 30% и более). Пациентов, которые  признали снижение боли на 50% и больше – не было.

  1. Оценка динамики потребности пациентов в опиоидных анальгетиках.

Для оценки динамики ежедневной потребности пациентов в опиоидных анальгетиках, все опиоиды были приведены к единому трамадоловому эквиваленту. После чего удалось проследить динамику использования пациентами опиоидов в ходе исследования на всех его этапах. К завершению 6 этапа были выявлены следующие показатели:

  • 16 (26,7%) пациентов получали стабильную дозу опиоида (200-300 мг трамадола);
  • 10 (16,7%) пациентов — доза опиоидов была увеличена, из них 5 переведены на более сильные препараты (морфин пероральный 2 пациента, ТТС фентанила – 2 пациента, морфин пероральный и просидол – 1 пациент);
  • 3 (5%) пациента вышли из исследования по причине активного прогрессирования опухолевого процесса, появления резкой слабости, усиления боли (двое переведены на ТТС фентанила, одна пациентка продолжала принимать трамадол в дозе 50 мг/сут);
  • у 31 (51,7%) пациента к концу исследования доза опиоида была снижена:

— у 5 пациентов трамадол был отменен (с 4 -5 визита);

— у 2 пациентов доза трамадола снижена со 100 — 200мг  до 50 мг/сут.

— у 15 пациентов доза трамадола снижена с 200 до 100 мг/сут.

— у 3 пациентов  доза трамадола снижена с 200 до 150 мг/сут

— у 5 пациентов доза трамадола снижена с 300 до 200 мг/сут

— у 1 пациента, получавшего морфина сульфат 40 мг/сут (через рот) на визите 1, боль значительно уменьшилась, морфин был отменен, пациент принимал трамадол начиная с 3 визита по 200 мг/сут.

Таким образом, можно заключить, что около половины больных, принимавших препарат Сегидрин, к концу исследования снизили дозу основного опиоидного препарата трамадола, при этом 25% уменьшили его прием в два раза, а 12% полностью прекратили прием.

  1. Оценка влияния препарата Сегидрин на качество жизни пациентов (по данным опросников SF-36, Лидского опросника оценки сна и шкалы депрессии Бека).

Были оценены 8 шкал опросника SF-36, а также результирующие показатели: Физический компонент здоровья, и Психологический компонент здоровья (табл. 3).

Таблица 3. Оценка влияния препарата Сегидрин на качество жизни.
Шкала опросника SF-36 Результаты , комментарий
1. Физическое функционирование (Physical Functioning — PF)  Достоверных изменений не выявлено.
2. Ролевое функционирование, обусловленное физической активностью (Role-Physical Functioning — RP) Выявлено временное повышение показателя RP на визите 3 с последующим снижением по этому домену (р= 0,04) между визитами 3 и 4.
3. Интенсивность боли (Bodily pain — BP) и ее влияние на повседневную активность Выявлено достоверное увеличение показателя BP начиная с визита 3, что коррелирует с вышеописанными данными изменения интенсивности боли по НОШ
4. Общее состояние здоровья (General Health — GH) Достоверное повышение показателя относительно исходного состояния выявлено начиная с 3 визита (р = 0.0077)
5. Жизненная активность
(Vitality — VT)
Не выявлено значимых изменений.
6. Социальное функционирование (Social Functioning — SF), Выявлено достоверное повышение на визите 3 (р=0.024) этого показателя, что коррелирует с остальными данными по снижению интенсивности боли на 3 визите.
7. Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (Role-Emotional — RE) Выявлено достоверное (р = 0.0018) повышение  RE  с достоверной разницей на визитах 5 и 6.
8. Психическое здоровье
(Mental Health — MH)
Полученные показатели не были стабильными на протяжении всего исследования, достоверных данных по их динамике не получено.

Анализ интегративного показателя физического компонента здоровья (Physical health – PH) показал, что несмотря на имевшие место положительные изменения по отдельным показателям опросника, в целом результирующий показатель РН имел отрицательную динамику (табл. 4). Это говорит об улучшении обезболивающей терапии, но только в состоянии покоя, без активной физической нагрузки, когда пациенты могут выполнять уход за собой, но не могут полноценно осуществлять профессиональную деятельность.

Таблица 4. Изменения показателей физического компонента здоровья в ходе исследования.
Этапы исследования n М sd min max Wn SD/x
Визит 1 60 46,16 27,26 19,96 100 80,04 3,52
Визит 3 60 36,80* 10,24 24,35 70 45,65 1,32
Визит 4 60 33,43** 10,59 21,87 70 48,13 1,37
Визит 6 57 33,47*** 10,41 20,00 70 50,00 1,38

*р <  0.001; ** р = 0.001; ***р = 0.033

Интегративный показатель психологического компонента здоровья (Mental Health – MH) на протяжении исследования был стабилен относительно исходного состояния, без достоверной разницы по отношению к началу исследования.

Изменение средних величин уровня депрессии по Шкале депрессии Бека не дало значимых изменений, однако попарное сравнение средних значений по шкале Бека между визитами показало достоверное различие между визитами 3,4,6 относительно исходного визита 1 и недостоверные различия в остальных вариантах (табл. 5).

Таблица 5. Попарное сравнение средних значений шкалы Бека между визитами.
Пара сравнения diff lwr upr p adj
Визит 3 — Визит 1 -3,2 -6,012 -0,355 0,020*
Визит 4 — Визит 1 -3,2 -6,062 -0,405 0,018*
Визит 6 — Визит 1 -4,2 -7,041 -1,310 0,001*
Визит 4 — Визит 3 -0,1 -2,879 2,779 1,000
Визит 6 — Визит 3 -1,0 -3,858 1,873 0,807
Визит 6 — Визит 4 -0,9 -3,808 1,923 0,830

*р < 0. 05

В целом более половины пациентов (54%) отметили снижение общего депрессивного состояния, 23% не отметили изменений и 13% пациентов показали увеличение уровня депрессии. Эти показатели коррелируют с изменениями по интенсивности боли.

Изменение показателей Лидского опросника для оценки сна показало, что к 4 визиту отмечается достоверное увеличение положительных субъективных оценок качества сна, относительно других визитов, эти оценки были не продолжительны и к 6 визиту снизились до исходного уровня. Таким образом, можно сделать вывод о временном приходящем улучшении качества сна у пациентов, получавших препарат исследования через 3-5 недель от начала приема.

Изменение показателей удовлетворенности лечением на этапах исследования.

Удовлетворенность терапией на этапах исследования оценивалась по 4-х балльной шкале от 1 до 4: плохо  — 1 балл; удовлетворительно — 2 балла; хорошо — 3 балла; отлично — 4 балла.

На этапах исследования эти показатели претерпели значительное изменение, как по средним величинам, так и по процентному распределению оценок пациентов. Начиная с 5 визита, средний балл по шкале удовлетворенности лечением достоверно отличается от среднего балла этой шкалы на исходном визите. К пятому визиту средний показатель удовлетворённости увеличилась на 0,40 балла и составила 2,55 балл (p<0.05), а к шестому визиту средний балл удовлетворенности увеличился на 0,56 балла и составил 2,82 (p<0.01).

Таблица 6. Основные усредненные показатели удовлетворенности лечением пациентов на этапах исследования
Этапы исследования n М sd min max Wn SD/x
Визит 1 60 2,27 2,0 0,63 1 4 3
Визит 2 60 2,57 3,0 0,65 1 4 3
Визит 3 60 2,58 3,0 0,72 1 4 3
Визит 4 60 2,55 2,5 0,65 1 4 3
Визит 5 60 2,67* 3,0 0,68 1 4 3
Визит 6 57 2,82** 3,0 0,6 2 4 2

*р=0,01205; **р=0,00009

Доля пациентов, оценивающих лечение на «хорошо» достоверно возросла, как за первый курс приема Сегидрина (до 46,7%), так и за второй курс (61,4%). Тем не менее, при включении в статистический анализ поправки Холма на множественность сравнений, статистическая достоверность сохраняется только при парном анализе показателей Визит 1 – Визит 6 (значение p=0,00098), остальные пары визитов достоверности различий не демонстрируют.
Интегративный показатель положительных оценок («хорошо» и «отлично») по удовлетворенности лечением в конце исследования составил 71,9%.

Заключение:

В ходе исследования отмечалось достоверное снижение интенсивности боли через 28 дней после начала приема препарата, что коррелировало с улучшением показателей отдельных доменов опросника SF36: «ролевого функционирования», «социального функционирования», «общего состояния здоровья» и «интенсивность боли». Около половины больных, принимавших препарат Сегидрин, к концу исследования снизили дозу основного опиоидного анальгетика трамадола (25% уменьшили в 2 раза, а 12% полностью прекратили прием). Адекватный контроль боли на фоне снижения дозы опиоидных анальгетиков не оказал ожидаемого положительного результата на итоговых показателях физического компонента здоровья и психического компонента здоровья по опроснику SF 36, но нашел отражение в положительной оценке изменений показателей уровня депрессии по Шкалы Бека, а так же в показателе «субъективное качество сна», по Лидскому опроснику сна. Динамика числа положительных оценок удовлетворенности лечением («хорошо» и «отлично») на протяжении всего исследования дала достоверную разницу только в конце исследования (между визитами 1 и 6).

Следует отметить, что в нашу задачу не входило оценивать различные неблагоприятные эффекты препарата и его лекарственные взаимодействия. О них мы можем лишь косвенно судить по положительной динамике показателей качества жизни.

 В целом препарат хорошо переносился пациентами, и тот факт, что более половины больных оценивают его влияние положительно, говорит о целесообразности применения Сегидрина у онкологических пациентов, которым отказано по различным причинам в противоопухолевой терапии. Это не заменит применения опиоидных анальгетиков, если они показаны, но отсрочит их назначение, продлит тот хрупкий и сложный период между прогрессированием опухоли и терминальной стадией процесса. Наш собственный опыт применения препарата, говорит о том, что его не следует назначать пациентам в терминальной стадии, в случаях когда физическая активность минимальна. Наилучшие результаты при использовании Сегидрина в своей клинической практике мы отмечали у пациентов, получавших небольшие дозы опиоидов, ведущих относительно активный образ жизни, проводящих  50% дневного времени в постели, хотя были отдельные успешные клинические случаи у пациентов с физической активностью по ECOG 3-4 балла. В последующих публикациях целесообразно систематизировать и описать этот клинический опыт. 

Литература

  1. Филов В.А., Попов Б.В., Безель В.С. Фармакокинетика гидразинсульфата у интактных и опухолевых крыс. Фармакология и токсикология 1978, 41(2), стр 203-205.
  2. Гершанович М. Л., Филов В. А., Данова Л. А. и др. Гидразинсульфат в онкологической клинике.— В кн.: Современные возможности клинической химиотерапии злокачественных новообразований. Вильнюс, 1984, с. 183—185.
  3. Филов В.А., Гершанович М.Л., Ивин Б.А., и др. Лечение первичных опухолей головного мозга сегидрином. Вопросы онкологии, 1994,т 40, № 7-12, стр 332-336.9.
  4. Филов В.А., Гершанович М.Л., Стуков А.Н. Сегидрин – препарат для лечения онкологических больных. Санкт-Петербург, 2002 г. 20 стр.
  5. Филов В.А. Сегидрин – противоопухолевый препарат нового типа. Вопросы онкологии, 1994, т 40, № 1-3, стр 3-14.
  6. Филов В.А., Данова Л.А., Гершанович М.Л., и др. Результаты клинического изучения препарата гидразинсульфат. Вопросы онкологии. 1990, т 36 № 6, стр 721-726.
  7. Филов В.А., Данова Л.А., Гершанович М.Л. Гидразинсульфат: экспериментальные и клинические данные, механизмы действия. Лекарственная терапия опухолей в эксперименте и клинике. Л. 1983. стр 91-139.
  8. Б.М. Зайдинер Б.М. Сегидрин в паллиативной онкологии. Фарматека. 2003 14 (77), стр. 66-70.
  9. Филов В.А., Данова Л.А., Гершанович М.Л., и др. Результаты клинического изучения препарата гидразинсульфат Вопросы онкологии. 1990, 36 (6), с. 721-726.

© 2020 ПАО "ФАРМСИНТЕЗ"
© 2020 Фото katemangostar - ru.freepik.com
Информация, размещенная на данном сайте, предназначена для специалистов сферы здравоохранения
Не может быть использована для самолечения или заменить консультацию врача