Способы повышения эффективности противоболевой терапии в паллиативной онкологии

Данильян В.М. – доцент кафедры онкологии и лучевой терапии с курсом ДПО ГБОУ ВПО «Ставропольского государственного медицинского университета» МЗ РФ, г. Ставрополь.

Введенская Е.С. – к.м.н., член профильной комиссии Министерства здравоохранения РФ по специальности «Паллиативная медицинская помощь», врач ГБУЗНО «Нижегородский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»

Вступление
В последние годы злокачественные новообразования (ЗНО) в России, как и во всем мире, являются одной из основных причин смерти и инвалидизации населения. Так, в 2013 г. в России было выявлено 535 887 новых случаев злокачественных новообразований, что на 15,0% больше по сравнению с 2003 г. (455 375). При этом в 2013 г. у 42,6% пациентов диагноз был выявлен на III и IV стадии опухолевого процесса [6]. Хронический болевой синдром по распространенности, по данным различных авторов, занимает лидирующее место в списке тягостных симптомов, которыми страдают пациенты с диагнозом ЗНО [1, 3, 7]. На ранних стадиях заболевания боль причиняет страдания 30-40% больных, в стадии генерализации от боли различной интенсивности страдают до 90% пациентов [8, 10, 17]. Нуждаются в обезболивании в нашей стране ежегодно более 280 000 больных с распространенными формами ЗНО, причем в назначении сильных опиоидных анальгетиков – более 200 600 человек [1].

Пациенты с генерализованными формами ЗНО, особенно при неоперабельных формах, часто страдают не только от боли, но и от множества других симптомов – одышки, слабости, тошноты. У этой категории больных очень часто нарушается психологическое состояние, появляются депрессия и психотические реакции. Обеспечить комфорт и свести к минимуму эти страдания, помочь справиться с физиологическими и психологическими трудностями таким пациентам пер-соналу больниц и поликлиник бывает очень сложно. В таких случаях спасительной становится паллиативная медицинская помощь (ПМП). Главной целью ПМП инкурабельным онкологическим больным является улучшение качества жизни пациентов, что достигается путем избавления от боли и облегчения других проявлений болезни без воздействия или с минимальным воздействием на течение основного заболевания.

Статья 36 Федерального закона РФ от 21.11. 2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» определяет ПМП как «комплекс медицинских вмешательств, направленных на избавление от боли и облегчение других тяжёлых проявлений заболевания в целях улучшения качества жизни неизлечимо больных граждан» [18]. Приказом Минздрава РФ от 14.04.2015 № 187н «Об утверждении порядка оказания паллиативной медицинской помощи взрослому населению» утверждена вторая редакция Порядка оказания ПМП взрослому населению, в которой определены основные контингенты пациентов, нуждающихся в ПМП [14].

Если в группе пациентов неонкологического профиля специальная (например, кардиотропная) терапия, приводящая к уменьшению выраженности патологической симптоматики и, соответственно, улучшающая качество жизни, может продолжаться вплоть до смерти пациента, то возможности специального лечения онкологических больных (химиотерапия, лучевая терапия) ограничиваются целым рядом нежелательных побочных эффектов. Это и угнетающее воздействие этих видов терапии на кроветворение, их кардио-, гепато-, нефротоксичность и другие нежелательные реакции.

Тяжесть состояния инкурабельных онкологических больных обусловлена многочисленностью и поливалентностью проявлений патологического процесса, а в ряде случаев и последствиями агрессивных методов лечения, в связи с чем необходимо одновременное применение различных групп лекарственных средств, которые оказывали бы своё влияние на различные патологические факторы. Отсюда следует, что особенностью ПМП онкологическим больным является вынужденная полипрагмазия и, соответственно, появление проблем взаимодействия и совместимости лекарственных препаратов.

У многих пациентов, нуждающихся в ПМП, трудноразрешимой проблемой является хроническая боль. Во всем мире принято определение боли Международной ассоциации по изучению боли: «Боль является неприятным сенсорным и эмоциональным переживанием, связанным с действительным или потенциальным повреждением тканей или описанное как таковое». Связанные с болью проблемы могут возникнуть на любом этапе болезни, но наиболее актуальными они являются для пациентов с неоперабельными и прогрессирующими формами ЗНО. Боль является субъективным переживанием, и оценка её выраженности строится на ощущениях пациента. Правда, при этом необходимо учитывать индивидуальные особенности восприятия боли, а также индивидуально-психологические характеристики пациента. Так как на восприятие боли воздействуют различные факторы (патоморфологические изменения, психологическое состояние и др.), то для лечения болевого синдрома используют различные методы [12, 15].

В настоящее время наибольшее признание получила рекомендованная Всемирной организацией здравоохранения «трехступенчатая» схема обезболивания в онкологии (лестница ВОЗ), предусматривающая на первой ступени применение неопиоидных анальгетиков в сочетании с немедикаментозными методами, на второй ступени подключение более сильных, опиоидых анальгетиков, и лишь на третьей ступени считается оправданным использование наиболее мощных препаратов (сильных опиоидов – наркотических аналгетиков). На всех этапах противоболевой терапии рекомендуется использовать комбинацию анальгетиков с вспомогательными (адъювантными) средствами с целью потенцирования анальгетического эффекта и воздействия на различные компоненты хронического болевого синдрома.

Исторически сложилось так, и это соответствует реальному положению вещей, что ПМП направлена прежде всего на избавление от боли, то есть избавление от боли является ведущим компонентом паллиативной медицины. При оказании ПМП онкологическим больным необходимо учитывать частоту формирования и интенсивность болевых синдромов у пациентов этой группы. До 80% онкологических больных с генерализованными формами заболевания нуждаются в назначении опиоидных анальгетиков. Учитывая, что большинство опиоидных препаратов относится к группе повышенного контроля – наркотические лекарственные средства, организация доступной терапии становится еще одной проблемой паллиативной помощи в онкологии.

Каждая из дополнительных проблем медикаментозной терапии при оказании ПМП онкологическим больным нуждается в своём решении.

С целью повышения качества опиоидной терапии в настоящее время Минздравом России вносятся многочисленные изменения в нормативные акты в сфере оборота наркотических лекарственных средств. Реализуются и другие направления повышения качества проведения опиоидной терапии, но эта обширная тема требует отдельного рассмотрения [4, 11, 13].

Тем не менее повышение качества опиоидной терапии не может разрешить проблемы вынужденной полипрагмазии и лекарственной совместимости при оказании ПМП в онкологии. Ученые постоянно находятся в поиске лекарственных средств, не только эффективно купирующих болевой синдром, но и улучшающих качество жизни. Особенно это актуально, когда речь идет об инкурабельных онкологических больных.

Именно такими свойствами обладает Сегидрин (гидразина сульфат), разработанный в НИИ онкологии им. Петрова М.Л. Гершановичем и В.А. Филовым. Сегидрин играет важную роль в лечении инкурабельных больных и эффективен, что особенно важно, когда возможности радикального лечения исчерпаны.

Ценным свойством гидразина сульфата является специфический субъективный терапевтический эффект, выражающийся в улучшении общего самочувствия, аппетита, ликвидации или уменьшении выраженной слабости, в уменьшении или полном купировании боли, вплоть до отказа от наркотических анальгетиков у 50% больных.

В многократных опытах в системах in vitro и на животных было показано ингибирующее метаболизм ксенобиотиков действие Сегидрина [19-21]. В частности, было замечено резкое усиление Сегидрином токсичности этанола и барбитуратов [16]. Препятствующее микросомному окислению влияние Сегидрина предотвращает нормальный метаболизм этих соединений, что и ведет к резкому увеличению их токсичности.
Сегидрин сильно воздействует на активность и изоферментный состав митохондриальной моноамин оксидазы (МАО) опухолей [21]. Известно, что гидразины являются конкурентными ингибиторами МАО за счет связывания с активными центрами фермента. Очевидно, Сегидрин не является исключением в этом отношении. При этом возможен и дополнительный вариант действия Сегидрина – его специфическое влияние на биосинтез фермента. Ингибирование МАО ведет к накоплению биогенных аминов (серотонин, адреналин и др.). Сегидрин является стабилизатором цитомембран. Причем это относится как к клеточной мембране, так и к мембранам клеточных органелл. При этом Сегидрин не влияет на искусственные мембраны. Сегидрин является ингибитором витамина В6, причем в эксперименте наблюдалось ослабление противоопухолевого действия Сегидрина [19]. Сегидрин действует на активность некоторых ферментов и вмешивается в ряд биохимических процессов. Механизм действия Сегидрина на опухолевый рост состоит из нескольких звеньев. Некоторую роль может играть и ингибирование глюконеогенеза. Однако главным звеном является ингибирование МАО. При этом механизм действия препарата складывается как результирующая воздействий на ряд биохимических звеньев.

По мнению Л.В. Платинского, В.В. Брюзгина (2006), при целом ряде онкологических заболеваний (рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, опухоли головного мозга) гидразина сульфат проявляет противоопухолевую активность (а в инструкции по применению препарата он описан как представитель фармакотерапевтической группы противоопухолевых средств) [2].

Изучалось влияние Сегидрина на качество жизни онкологических больных, которым в связи с прекращением всех видов специального лечения осуществлялась только ПМП. По данным ряда авторов, совпадающим с нашим собственным опытом, при применении гидразина сульфата достигаются следующие терапевтические эффекты [5, 9, 22, 23]:
– уменьшение чувства слабости;
– уменьшение явлений дыхательной недостаточности (одышки, кашля);
– уменьшение лихорадки;
– улучшение аппетита, повышение двигательной активности;
– улучшение общего самочувствия, повышение настроения.
Учитывая поливалентность воздействия гидразина сульфата (Сегидрина) на различные звенья патологических процессов и достаточную лекарственную совместимость с другими препаратами, нами данный препарат включался в большинство схем паллиативной терапии инкурабельных онкологических больных.

Цель исследования

Целью нашего исследования было изучение эффективности Сегидрина при оказании ПМП онкологическим больным, его способности уменьшать интенсивность болевого синдрома и улучшать общее самочувствие пациента.

Методы

В исследование были включены 63 пациента с диагнозами ЗНО различной локализации (без выборки по заболеванию), которым не проводилась специальная противоопухолевая терапия (лучевая, химиотерапия) в связи с неэффективностью и/или имеющимися противопоказаниями к её проведению. Критерием исключения из исследования служила тяжесть состояния пациента – менее 40% по шкале Карновского (или более 3 баллов по критерию ЕСОG). Медиана общего состояния включенных в исследование больных по шкале Карновского составляла 47,3 ± 2,1%. Группы пациентов были сопоставимы по основным прогностическим факторам.

В течение трёх месяцев 31 пациенту (1-я группа, исследуемая) в схему паллиативной терапии был включен Сегидрин, 32 пациентам (2-я группа, контрольная) проводилась паллиативная терапия без Сегидрина.

После этого в комплексную терапию пациентов 1-й группы включался Сегидрин (таблетки, содержащие 60 мг действующего вещества).
Сегидрин применялся по следующей схеме – у 12 пациентов первые 10 суток по 120 мг/сут (60 мг – 2 раза в сутки), далее (до конца исследования) 180 мг/ сут, у 19 пациентов Сегидрин назначался в дозе 180 мг/сут (60 мг – 3 раза в сутки). Четверо из них в дальнейшем были переведены на дозу 120 мг/сут в связи с жалобами на тошноту, и до конца исследования продолжали принимать Сегидрин в этой дозе. Критерием выбора оптимальной дозы Сегидрина служило общее состояние пациента и его жалобы на момент назначения препарата. При наличии выраженной интоксикации, жалоб на тошноту пациенту параллельно проводилась детоксикация, нормализация функции кишечника (в первую очередь ликвидация констипации, что особенно важно у пациентов с наличием опухолей толстого кишечника), назначались антиэметики.

Оценка интенсивности боли, а также необходимости изменения доз анальгетиков и/или замены обезболивающих препаратов в обеих группах проводилась через каждые 10 суток (при дополнительных жалобах пациента на повышение интенсивности боли – в момент обращения).

Результаты 

Дозировки анальгетических средств, на основании которых можно оценить интенсивность болевого синдрома, и динамика их роста существенно различались у пациентов первой и второй групп. В начале исследования (расчётная точка) интенсивность болевого синдрома в обеих группах соответствовала градации «умеренная боль», и средняя суточная доза трамадола на фоне рациональной неопиоидной анальгетической терапии в сочетании с адъювантными и симптоматическими средствами составляла 263,5 ± 4,7 мг/сут.

В 1-й группе к концу исследования (через 3 мес.) у 17 больных средняя суточная доза трамадола умеренно возросла, в то время как у 14 пациентов – снизилась, причем у 6 из 14 уже через месяц использования Сегидрина болевой синдром уменьшился до градации «слабая боль», и трамадол был отменен (медиана дозы трамадола у пациентов этой группы равнялась 317,2±3,4, р<0,05). Пациенты исследуемой группы были осмотрены химиотерапевтом повторно, и в связи с улучшением общего состояния и положительной лабораторной динамикой стало возможным назначить им дополнительные курсы химиотерапии на фоне продолжения применения Сегидрина.
Кроме того, у всех пациентов в той или иной степени уменьшилась патологическая симптоматика, требующая дополнительной терапии, что позволило минимизировать уровень вынужденной полипрагмазии (табл.).

Необходимо отметить, что общая слабость уменьшилась в 58,0% случаев наличия данного симптома у пациентов исследуемой группы, в 64,5% случаев отмечалось улучшение психоэмоционального состояния. Таким образом, степень выраженности патологических симптомов у пациентов исследуемой группы снизилась в среднем в 38,4%, и эффективность Сегидрина подтверждена в 85 % случаев.

В группе контроля (2-я группа) у всех пациентов отмечался рост дозировок трамадола (медиана дозы трамадола 389,6 ± 3,3, р < 0,05) и повышалась потребность в адъювантной терапии. В связи с недостаточной эффективностью трамадола 24 пациента были переведены на терапию сильными опиоидами (7 из них умерли в конце периода исследования).

У большинства больных на фоне применения Сегидрина документально зафиксировано (проведена выкопировка из амбулаторных карт) снижение интоксикации, улучшение аппетита, повышение физической активности, нормализация сна, повышение самооценки. Улучшение самочувствия отмечалось у пациентов через 2-3 недели после начала приема Сегидрина. Текст спойлера